納濾膜在雷米普利藥物中間體脫鹽中的應(yīng)用

 

 摘要：本文主要采用納濾膜技術(shù)在常溫下對經(jīng)超濾預(yù)處理后的雷米普利藥物中間體進(jìn)行間歇性連續(xù)恒容脫鹽與精制，對納濾膜法脫鹽工藝、除鹽效率及產(chǎn)品質(zhì)量等進(jìn)行了系統(tǒng)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：納濾膜可實(shí)現(xiàn)對雷米普利藥物中間體的高效脫鹽，納濾膜脫鹽過程中的平均通量大于20L/m²·h，納濾膜有效組份回收過程的平均通量大于30L/m²·h；納濾膜技術(shù)可將雷米氫化物料液中的灰分從5%降到0.2%以下，最終產(chǎn)品的灰分可控制在2%以內(nèi)，產(chǎn)品品質(zhì)與傳統(tǒng)二次結(jié)晶除鹽工藝相比得到了顯著提高。

納濾膜技術(shù)是一種介于超濾和反滲透的之間的高效液體物料分離技術(shù)，具有分離效率高、操作溫度低、化學(xué)添加物少、能耗低等優(yōu)點(diǎn)。納濾膜的切割分子量（MWCO）為150~1000Da，操作溫度一般在5℃~45℃【1】，納濾膜表面通常帶負(fù)電荷，可對溶液中帶負(fù)電的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)高選擇性分離，可有效實(shí)現(xiàn)對化工、醫(yī)藥及生物領(lǐng)域中含磺酸根或羧酸根等基團(tuán)的中間體或產(chǎn)品的分離、精制與濃縮【2】；而且，納濾膜分離過程中不存在溫度的變化，在分離熱敏性物質(zhì)方面存在著很大的優(yōu)勢。目前納濾膜技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于水中的硬度和溶解性有機(jī)物的去除【3、4】、飲用水中砷的去除【5】，乳制品脫鹽【6】、有機(jī)合成行業(yè)中有機(jī)小分子回收【7】、電鍍行業(yè)中重金屬回收【8】、藥物脫鹽【9】、發(fā)酵液中有效成分的提取【10】等領(lǐng)域。

納濾脫鹽通常采用間歇式連續(xù)恒容滲濾工藝, 對物料進(jìn)行批量操作。根據(jù)所處理物料中有效組分的分子量大小, 選擇合適的納濾膜，確保物料中的有效組分被全部截留，而鹽或其他小分子物質(zhì)則隨著滲濾溶劑透過納濾膜而被去除，從而達(dá)到除鹽凈化目的。在整個(gè)滲濾除鹽過程中，為將物料中的鹽含量從初始含量C0 降到最終要求的含量Cf ，必須將一定量的滲濾溶劑加入到物料,  當(dāng)滲濾溶劑連續(xù)加入物料中, 且其加入速率與膜透過速率相同時(shí)，即形成恒容滲濾，此時(shí)滲濾除鹽效果最好。在整個(gè)滲濾除鹽過程中，由于Donnan效應(yīng)的作用, 納濾膜對鹽(NaCl)的截留率R (膜脫鹽率)將隨著物料中鹽的不斷被去除而增大，納濾除鹽效率也將隨著物料中鹽含量的減少而下降【11】。

雷米普利是一種非巰基血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是前體藥物，用于腎性及輕、中度及重度原發(fā)性高血壓，以及中度和惡性充血性心力衰竭。雷米普利在生產(chǎn)中由于前段酸堿中和工藝產(chǎn)生大量鹽分積累在中間體中，故需在中間體結(jié)晶前加以去除。目前普遍采用溶媒蒸發(fā)二次結(jié)晶工藝來去除此種藥物中間體中的鹽分，但該工藝明顯存在著蒸發(fā)結(jié)晶時(shí)間長、能耗高、消耗溶媒較多、中間體與鹽分離不徹底、物料損失嚴(yán)重、廢氣廢液排放量大、環(huán)境污染嚴(yán)重等問題。本研究工作主要采用先進(jìn)的納濾膜分離技術(shù)對雷米普利藥物中間體進(jìn)行脫鹽精制，重點(diǎn)研究脫鹽工藝、除鹽效率及產(chǎn)品質(zhì)量，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)溶媒蒸發(fā)二次結(jié)晶技術(shù)，從而提高效益和減少廢物排放量。

1 試驗(yàn)部分

1.1 試驗(yàn)物料

 

試驗(yàn)用雷米普利藥物中間體物料由浙江某藥業(yè)有限公司提供，中間體分子式結(jié)構(gòu)如圖1所示，其分子式為C8H14NO2Cl，分子量為191.5，分子等電點(diǎn)為pH 4.2左右。物料中有效組分含量約為15%，鹽含量約為5%。

圖1：雷米中間體分子結(jié)構(gòu)式

1.2 納濾膜

試驗(yàn)中采用的納濾膜材料是杭州天創(chuàng)公司根據(jù)物料特性而特制的高性能納濾膜，膜材料為改性型聚酰胺納濾膜，膜材料規(guī)格為卷式2540膜組件，總有效膜面積為

2.5m2

 

。

 

1.3 納濾脫鹽工藝流程

 

 

 

圖2 脫鹽工藝流程圖

試驗(yàn)工藝流程如圖2所示，主要包括物料預(yù)處理、恒容納濾除鹽和納濾膜法滲濾液有效組份回收等工序。

1.3.1 物料預(yù)處理

在試驗(yàn)過程中先選用平均孔徑為20um、5um的濾芯對物料進(jìn)行過濾，再采用超濾膜對物料進(jìn)行深度過濾，以去處物料中所含的一切顆粒性和大分子雜質(zhì)。

1.3.2 納濾恒容脫鹽

采用特制的納濾膜對經(jīng)預(yù)處理的物料進(jìn)行恒容脫鹽處理。操作條件為：3.5MPa，操作溫度為25℃，進(jìn)料流量為800L/h，實(shí)驗(yàn)過程中保持中間箱水位穩(wěn)定，循環(huán)至淡液流量穩(wěn)定，在加壓泵進(jìn)口泵入純化水，保持流量與淡液流量相當(dāng)。加水總量為母液的六倍，收集淡液。

1.3.3 滲濾淡液中有效組分的回收

采用特制的納濾膜對脫鹽工序中收集的滲濾淡液中的有效組分進(jìn)行回收，操作壓力為：3.0MPa，進(jìn)料流量為800L/h，實(shí)驗(yàn)中控制系統(tǒng)回收率在95%以上。

1.4 取樣與分析

試驗(yàn)過程主要對脫鹽母液、成品、脫鹽平均淡液、回收濃液、回收平均淡液等進(jìn)行取樣分析。分析項(xiàng)目主要包括pH、電導(dǎo)率、密度、固含量、固體灰分、外標(biāo)含量、熔點(diǎn)、干失等。試驗(yàn)中主要分析儀器包括玻璃密度計(jì)（河北省河間市宏利玻璃儀器廠）、620型pH計(jì)（上海英格儀器有限公司）和DDS-11AT數(shù)字電導(dǎo)率儀（上海雷磁新涇儀器有限公司）。

2 結(jié)果與討論

2.1 納濾膜的選擇與分離性能

納濾膜的分離效果與膜自身的性質(zhì)和所處理料液的組成、物理化學(xué)性質(zhì)有很大的關(guān)系，所以當(dāng)納濾用于某一特殊的工藝過程時(shí)，需要針對工藝的特殊要求選擇合適的膜，表1中列出了在相同情況下四種納濾膜用于雷米普利藥物中間體脫鹽時(shí)的分離特性。

表1 四種納濾膜的分離性能

 

膜型號	雷米藥物中間體截留率 Robs（雷米）/%	氯化鈉截留率 R obs（NaCl）/%	選擇性S	跨膜壓力 PTMP/MPa
1系列	-	-	-	-
2系列	15.3	2.1	1.1	2.4
3系列	72.3	3.1	3.5	3.8
4系列	80.1	5.3	4.7	3.5

 

 

 注：過膜料液中氯化鈉的濃度為5%，雷米普利藥物中間體的濃度為15%，pH為2.3；過膜通量為10L/（m2·h）。

 

表1為4種納濾膜在相同情況下用于雷米普利藥物中間體脫鹽時(shí)的分離特性，其中1系列膜對鹽的截留率較高，導(dǎo)致高鹽濃度情況下膜兩側(cè)滲透壓較大，料液無法滲透過膜，因此1系列膜不適合處理高鹽濃度的料液；其余三種納濾膜對氯化鈉的截留率相近，但對雷米普利藥物中間體的截留率卻相差很大。2系列膜由于截留分子量較大，因此對雷米普利藥物中間體截留率較低。3系列與4系列膜性能接近，4系列膜是3系列膜改性得到，4系列對雷米普利藥物中間體的截留率較大，達(dá)到了80.1%，對鹽和雷米普利藥物中間體的分離選擇性也較大，為4.7，且跨膜壓力（TMP）較小。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明4系列膜適合高鹽濃度下雷米普利藥物中間體溶液的納濾脫鹽，因此選定4系列膜進(jìn)一步研究各種工藝參數(shù)對分離效果的影響。

2.2脫鹽過程中電導(dǎo)率變化趨勢

 

圖3 脫鹽過程中濃淡液電導(dǎo)率隨時(shí)間的變化

從圖3中可以看出隨著時(shí)間的推移，濃淡液中的電導(dǎo)率不斷下降，隨著水的加入鹽分不斷透過膜進(jìn)入淡液，濃液中的鹽分不斷減少，最終電導(dǎo)率基本穩(wěn)定在32ms/cm。

 

 

圖4 脫鹽過程中濃液電導(dǎo)率與脫鹽效率隨時(shí)間的變化

 

從圖4中可以看出隨著濃液電導(dǎo)率的下降，膜的脫鹽率不斷上升，最后穩(wěn)定在50%以上。

從上述兩圖可以看出在高鹽分溶液時(shí)脫鹽率較低只有5%左右，隨著鹽分的脫除，脫鹽率逐漸恢復(fù)到較高的水平從圖中可以看出脫鹽率可達(dá)到55%以上。由此可證明在高鹽分條件下對鹽分的截留率較低，在鹽分基本脫除干凈后脫鹽率有所恢復(fù)到較高水平。

2.3 脫鹽過程中加水量與密度關(guān)系

操作過程中隨著加水量的增加，密度與淡液流量發(fā)生變化，過程中進(jìn)行監(jiān)控，監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)如下:

 

圖5 加水量與濃液密度關(guān)系

從圖5可以看出隨著加水量的增加，濃液密度不斷下降，在脫鹽初期密度下降較快，到濃液密度接近1.030g/cm3，密度變化不明顯，可以分析濃液密度接近

1.030g

 

/cm3后鹽分已基本除盡，除鹽效率降低。

 

 

圖6加水量與淡液密度關(guān)系

 

從圖6可以看出在加入兩倍水除鹽后淡液密度接近1.0g/cm3，基本可以確定后面四倍水的除鹽效率較低，等到淡液密度小于1.0g/cm3(校準(zhǔn)密度計(jì)純水25℃密度為0.997g/cm3)時(shí)，物料中的鹽分基本已除干凈。

 

 

圖7 加水量與淡液流量的關(guān)系

上圖7可以看出隨著加水量的增加，淡測流量不斷增大，水的加入對料液產(chǎn)生稀釋作用，且隨著淡液的透出，鹽分和雜質(zhì)不斷被帶走，滲透壓降低，故淡液流量也隨著增加。

2.4 產(chǎn)品質(zhì)量

為了考察膜的除鹽效率，實(shí)驗(yàn)中取各階段樣品，當(dāng)加水量為5倍、6倍分別對濃液進(jìn)行取樣分析。

    對脫鹽前母液進(jìn)行分析，灰分在5.3%，脫鹽六倍成品中灰分在0.18%。

表2 有效成分含量分析表

上表中可發(fā)現(xiàn)母液采用傳統(tǒng)二次結(jié)晶方法脫鹽，產(chǎn)品中灰分偏高為4.09%，超過標(biāo)準(zhǔn)值（灰分為2%），而通過納濾除鹽洗完六倍后可測定得到產(chǎn)品灰分在1.69%，小于標(biāo)準(zhǔn)值，達(dá)到預(yù)期的除鹽目標(biāo)。實(shí)驗(yàn)過程中測定五倍透析成品中灰分高于2%，證明此時(shí)的鹽和雜質(zhì)還未完全除盡。從外標(biāo)含量來看五倍水除鹽和六倍洗水均可達(dá)到產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（外標(biāo)含量98%~102%）。經(jīng)過物料衡算與傳統(tǒng)二次結(jié)晶的產(chǎn)量基本相同，回收率在99%以上。

3、結(jié)論

1）納濾膜技術(shù)能有效分離雷米普利藥物中間體物料中有效成分和鹽，納濾脫鹽工藝流程簡單，操作方便。

2）與傳統(tǒng)溶媒二次結(jié)晶工藝相比，間歇式納濾恒容脫鹽具有時(shí)間短、污染少等特點(diǎn)。

3）經(jīng)六倍水洗除鹽，可將雷米普利藥物中間體物料中的灰分從5%降低到0.2%以下。

4）納濾膜法普利藥物中間體脫鹽過程可根據(jù)濃淡液密度、電導(dǎo)率判斷母液中鹽分去除情況，研究結(jié)果為實(shí)際工程應(yīng)用提供了運(yùn)行與設(shè)計(jì)依據(jù)。

 

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